丁香园特邀中国医院消化内科李异玲教授对「肝硬化腹水」进行深度剖析，期待给大家带来新的启发与理解。
（为了解大家在临床上对肝硬化腹水的诊治情况，我们在文末设置了小调研，期待您的参与！）
详细采访内容请见下文
李异玲教授
医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师
中国医院消化内科副主任
中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员
辽宁省医学会消化病学分会候任主任委员
辽宁省医学会肝病学分会委员
辽宁省中西医结合学会肝病专业委员会常务委员
中国医师协会医学科学普及分会肝病科普专业委员会委员
《中国实用内科杂志》编委
美国德克萨斯大学西南医学中心访问学者
主要从事非病毒性肝病的基础与临床研究，承担国家自然科学基金一项，发表SCI论文十余篇
01
肝硬化腹水——失代偿期肝硬化疾病进展的标志
腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是病程进展的重要标志，一旦出现腹水，1年病死率约15%，5年病死率为44%～85%1。其中，对利尿剂治疗有应答反应的肝硬化腹水患者5年生存率超过40%。然而，15%～20%患者对大剂量利尿剂仍无应答反应，被认为是顽固性腹水（refractoryascites,RA），肝硬化RA患者1年病死率高达60%以上2。
02
腹水形成的机制
肝硬化腹水形成是门静脉高压和肝功能受损共同作用的结果，其产生机制主要有以下三个方面3：
1
肝功能受损，白蛋白合成下降，血浆胶体渗透压降低，同时门脉高压引起血管床静水压增加，导致血管内液体漏出至组织间隙，形成腹水。
2
门脉高压导致肝脏内肝窦压力升高，淋巴液生成增加，超过胸导管回流速度，淋巴液漏入腹腔。
3
门脉高压，同时扩血管物质分泌增加，导致内脏血管扩张，有效循环血容量降低，激活RAAS及交感神经系统，导致肾血管收缩，GFR降低，水钠潴留。
03
腹水的分级与治疗方式
根据超声下腹水的深度，腹水分为轻中重三级：3厘米以下属于轻度，3-10厘米属于中度，深度大于10厘米属于重度。
腹水患者的传统治疗方式主要依赖于利尿剂，间断放腹水联合白蛋白，合理限盐，TIPS，CRRT等手段，其中利尿剂的使用是一线核心疗法1：
04
顽固性腹水的常见原因
自发性细菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis,SBP）是肝硬化RA的常见原因，临床表现多种多样，典型临床表现包括：急性腹膜炎（如腹痛，腹肌肌张力升高，呕吐，腹泻或肠梗阻），全身炎症反映综合征（如发热或体温不升，呼吸急促，心动过速），无明显诱因的肝功能恶化，肝性脑病，休克，AKI，EVB等。
此外，实验室检验如腹水多形核细胞计数，腹水细菌培养阳性等也有助于帮助诊断。如腹水的中性粒细胞（PMN）计数＞×/L，即使患者无任何症状，也应考虑SBP。但一般临床腹水细菌培养阳性率较低，为了提高阳性率，应以血培养瓶在床旁取得腹水立即注入10-20ml。不可先沉淀腹水，以沉淀物培养，这会增加PMN吞噬细菌的机会，反而不易得到阳性结果1。
05
顽固性腹水诊断指南变化
过去的指南如ICA（）4，EASL（）5，AASLD（）6，RA的主要诊断标准为大剂量利尿剂的治疗一周无应答，但后来的临床研究发现，对于肝硬化患者，大剂量利尿药物本身就存在潜在的肾损伤风险7，同时大剂量呋塞米也可导致明显的利尿剂抵抗，影响其他利尿剂的效果8。故在的中华肝病学分会指南中1，将RA的标准改为较大剂量利尿剂治疗一周无应答，即从过去的螺内酯mg/d联合呋塞米mg/d，降低至螺内酯mg/d联合呋塞米80mg/d。标准的放低，可能导致临床中RA患者比例有所增加，故需进一步研究和标准化RA患者的诊治路径。
06
血管活性药物治疗顽固性腹水的机制
由于肝硬化患者内脏、外周血管的扩张，RAAS系统的过渡激活，抗利尿激素长期维持高水平，导致肝硬化患者水钠代谢异常，在RA的形成机制中具有重要作用9。故缩血管类药物如特利加压素对普通型腹水，乃至RA均有良好作用，其治疗机制主要有：
1
收缩内脏血管，减轻门脉高压症状，从而降低血管床静水压，减少血浆漏出液，降低肝窦压力，减缓淋巴液生成，从而减少腹水来源。
2
改善高动力循环，提升有效循环血容量，减少RAAS系统激活及抗利尿激素分泌，提高肾脏灌注，增加尿量，同时减少RA患者并发AKI甚至HRS的可能。
3
在缺乏白蛋白时，特利加压素的使用可预防LVP后循环功能障碍的发生（paracentesis-inducedcirculatorydysfunction,PICD）10
07
特利加压素治疗顽固性腹水的疗效
目前，特利加压素在RA中的应用报道日渐增多，综合文献来看，特利加压素治疗RA的有效应答率应在50%以上，可有效减轻RA患者腹水症状，增加尿钠排泄，降低肌酐水平，其影响治疗应答的因素主要包括：年龄，基线血清肌酐，胆红素水平，平均动脉压，全身炎症水平，尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平。
在年中华肝病学分会指南中1，也建议特利加压素可用于顽固性腹水的治疗（B,1）。而对于另一种常用血管活性药物米多君，国内尚缺乏其使用经验，在年EASL指南中11，则并不建议在利尿剂中加用米多君来治疗RA。
对于晚期重度的RA或SBP患者，大剂量常规利尿剂并不能显著增加患者尿量，反而有诱发AKI，甚至HRS的风险，但高特异性V2受体拮抗剂，由于利尿的同时，不影响肾功能，对于低钠型RA患者，短期内使用是安全有效的1。如果患者血钠很高，应慎用此类药物。
可以说，特利加压素及V2受体拮抗剂的应用，为既往以大剂量螺内酯、呋塞米为核心的腹水治疗方案，提供了更多的选择余地。
08
肝硬化顽固性腹水治疗进展
门脉高压易导致肠道淤血，肠黏膜水肿，肠黏膜机械屏障破坏，同时肝硬化患者蛋白合成能力低，肠黏膜免疫屏障受损，均易导致肠道菌群移位，致病菌及条件致病菌过度增殖，乃至SBP发生可能12。越来越多的证据表明，肠道微生物在肝硬化患者病程进展过程中，扮演着关键作用13，故未来针对肠道-微生物-肝脏轴为靶点的药物制剂，如α晶型利福昔明14，益生菌制剂等，可能在肝硬化患者中发挥重要作用。
参考文献：
1.中华医学会肝病学分会.临床肝胆病杂志,,30(10):-.
2.GEPS,RUNYONBA.NEnglJMed,,(8):-.
3.李岚,etal.中国实用内科杂志..33(9):-.
4.ArroyoV,Gin?¨SP,GerbesAL,etal.Hepatology,,23(1):-.
5.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol,,53(3):-.
6.RUNYONBA,AASLD.Hepatology,,57(4):-.
7.ZHANGX,WANGSZ,ZHENGJF,etal.WorldJGastroenterol,,20(32):11-.
8.MORIT,OHSAKIY,OBA-YABANAI,etal.HepatolRes,,47(1):11-22.
9.PIANOS,TONONM,ANGELIP.HepatolInt,.[Epubaheadofprint]
10.SinghV1,KumarR.etal.JGastroenterolHepatol.Jan;21(1Pt2):-7.
11.GallePR,FornerA,LlovetJM,etal.JournalofHepatology,:S.
12.USAMIM,MIYOSHIM,YAMASHITAH,etal.WorldJGastroenterol,,21(41):-18.
13.GRATM,WRONKAKM,KRASNODEBSKIM,etal.TransplantProc,,48(5):-.
14.IBRAHIMES,ALSEBAEYA,ZAGHLAH,etal.EurJGastroenterolHepatol,,29(11):-1.
小调研
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题图：站酷海洛
编辑：蔡永康
