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急性肾损伤或将影响肝硬化腹水患者的预后
肝硬化
此外,其他一些因素也会产生利尿剂抵抗,如肾血流量降低、低蛋白血症、蛋白尿、药物(如非甾体类抗炎药)作用等利尿剂应用会发生较多的药物不良事件,20%的患者会产生明显的肾功能损伤(血尿素氮和血清肌酐浓度增加),20%的患者会发生低钠血症,约25%的患者会发生肝性脑病虽然呋塞米能够排钠、排水,但是研究显示呋塞米会刺激神经激素如醛固酮和去甲肾上腺素的分泌,同时降低肾小球滤过率和肾血流量、对长期预后有不良影响肝硬化患者排除自由水的能力下降,其程度与肝硬化进展成正相关,其主要原因是血管加压肝硬化早期症状治疗素(抗利尿激素)分泌增加因此,对于排除自由水药物的探索从未停止过
学术争鸣:肝硬化腹水治疗的若干问题
作者首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国
托伐普坦的利尿效果显著
谢渭芬:重视肝硬化腹水的规范化治疗
肝硬化水肿治疗挑战与治疗药物发展概述
肝硬化是慢性肝病的终末期表现,50%代偿期肝硬化患者10年之内会发生肝性水肿肝性水肿主要表现为腹水,少数患者表现为胸水、下肢水肿和其他部位皮下水肿 有关腹水形成的原理有几个方面,包括血容量充盈不足、血容量溢出和血管扩张等这些原理都基于一个重要的病理生理学基础,即肝硬化患者的门静脉高压、循环障碍所导致的肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活,使肾动脉极度收缩,肾皮质灌注不足、肾肝硬化腹水小球滤过率明显下降、钠水排泄受损
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螺内酯和呋塞米分别于1957年和1966年问世,这对于心、肾和肝性水肿等患者的治疗无疑具有里程碑的意义48年后的今天,一个强效排水的全新药物托伐普坦问世,非常值得庆贺
目前托伐普坦实际使用人数为15万~20万人美国、日本和欧洲是托伐普坦的主要使用地区截至2012年5月,自主报告的不良事件为311例,其中最常见(>10%)为口渴和恶心,未见有关肝损伤的报告肝硬化腹水使用的剂量为7.5~15 mg/d,而且均是短期用药,一般只有5~7 d,部分患者甚至更短,因此使用颇为安全日本已批准肝硬化腹水领域的适应证,其口号是“规避严重肝损,合理使用托伐普坦”,这无疑对患者和创新药物都是一种负责任的态度
肝硬化腹水治疗仍存挑战,托伐普坦成为腹水治肝硬化早期能活多久疗新利器
日本托伐普坦的肝硬化相关临床试验共计入组372例患者,其中266例服用托伐普坦,剂量为15~30 mg/d,用药5 d,治疗期间托伐普坦组不良事件率为81.6%,安慰剂组为66%;但托伐普坦组严重不良事件为10.5%,低于安慰剂组的14.2%托伐普坦最常见的不良反应为口渴(31.2%)与肝损伤相关的不良事件中,托伐普坦组和安慰剂组各发生1例,托伐普坦组1例为黄疸,安慰剂组1例为肝肾综合征两组间的安全性差异无统计学意义,两组edish平衡
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关键词:
作者上海南京军区肝病研究中心陈成伟
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1990年前曾有研究者经尝试使用去甲金霉素、卡帕阿片激动剂以及肽类v2拮抗剂,然而去甲金霉素会引发肾功能损伤,卡帕阿片激动剂会导致肝性脑病,而肽类v2拮抗剂在动物(狗和大鼠)实验中起得了肝硬化能活多久拮抗作用,却在人体内起激动作用 1991年首个非肽类v1受体拮抗剂被筛选出来,标志着现代排自由水的药物诞生!在此基础上,随后一些v1/v2拮抗剂和选择性v2拮抗剂被合成出来,这类药物被称为普坦(vaptan)类虽然这类产品有多个,但迄今在世界上被批准的普坦类药物只有考尼普坦(conivaptan)和托伐普坦(tolvaptan)
导语:2013年9月日本卫生当局批准托伐普坦用于治疗肝性水肿,使得肝硬化腹水治疗领域又多了一个新武器托伐普坦临床疗效究竟如何,实践中该怎么样合理应用?首都医科大学附属北京佑安医院丁惠国教授和上海南京军区肝病研究中心陈成伟教授做出详细阐述
日本在肝硬化水肿患者的iii期临床试验结果显示,托伐普坦在降低体重、减少腹肝硬化中药治疗方法水量、改善下肢水肿方面均优于安慰剂试验中,对传统利尿剂反应不佳的肝硬化水肿患者被随机分配入两组;一组在传统治疗基础上,加用托伐普坦7.5 mg/d,另一组加用安慰剂,连用7 d在整个过程中传统利尿剂的应用剂量保持固定
2013年1月,美国fda曾发布托伐普坦有潜在肝损伤风险的警告,系因为期3年的托伐普坦治疗常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,adpkd)的临床试验该研究纳入患者1445例,托伐普坦组患者3例出现伴黄疸的alt显著升高但adpkd试验组剂量120 mg/d,远高于批准的低钠血症推荐剂量15~60 mg/d
目前,腹水基本治疗仍为限盐和利尿剂可选择的利尿剂肝硬化中期能活多久主要是醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)和袢利尿剂呋塞米虽然对健康人群而言,呋塞米是强利尿剂,但是对肝硬化患者而言,螺内酯的疗效要优于呋塞米欧洲的肝硬化腹水治疗指南推荐,螺内酯用到最高剂量400 mg/d仍无反应的患者才加用呋塞米治疗醛固酮拮抗剂更有效的原因是肝硬化患者醛固酮水平升高而呋塞米反应不佳的原因可能是:肝硬化患者近曲小管的钠重吸收增加,使得排到亨利氏袢升段的钠减少;另外,在亨利氏袢升段被阻止吸收的钠到达远端时,在醛固酮作用下被重吸收
有研究显示,在正常人、肝硬化代偿期患者和肝硬化伴腹水患者中,肾上腺髓质激素、血浆去甲肾上腺素、p物质水平和血浆肾素活性呈逐步递升,而肾小球滤过率、肾血流量、尿钠排泄和排除自肝硬化能治好由水能力却逐步递减同时,研究也显示,与肝功能比较,血流动力学和肾功能是预测肝硬化患者预后的更好指标;一旦患者出现低钠血症、顽固性腹水以及肝肾综合征时,其预后就很差
中国的托伐普坦肝硬化临床试验入组共计1275例,托伐普坦组907例,安慰剂组368例833例完成试验,642例服用托伐普坦两组各3例出现符合hy’s law的病例
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托伐普坦临床前安全性试验,包括单次和重复毒性、遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性、抗原性、免疫性和光毒性等实验,动物中枢神经系统、自主神经系统、呼吸和心血管系统以及消化系统的影响均表明安全实验剂量远高于人类肝硬化腹水形成机制应用,达到1~2 g/kg,仍未探测到半数致死量单剂量达2 g/kg时,无大鼠和小猎犬死亡,表明安全性良好
托伐普坦
腹水
服药后第一天托伐普坦体重降低较安慰剂组更明显,有统计学意义,且这一趋势维持在整个治疗期间在最后服药日,托伐普坦组体重与基线的变化值为(-1.95±1.77) kg,安慰剂组为(-0.44±1.93) kg,两组差异有统计学意义(p合理应用新一代利尿剂
考尼普坦仅在美国获得批准,而托伐普坦已在全球40个国家和地区获得批准,包括美国、欧盟、日本和中国托伐普坦主要作用为拮抗血管加压素的v2受体,抑制肾小管对水的重吸收,因此有很强清除自由水的利尿效果2013年9月日本卫生当局批准托伐普坦用于治疗肝性水肿,使得肝硬化腹水治疗领域又多了一个新武器肝硬化吐血能活多久
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